Микробиологи из американского университета Дьюка изучали, как кишечный микробиом воздействует на ряд метаболических путей хозяина. Он меняет характер экспрессии целого набора определенных генов как у мышей, так и у рыб, что свидетельствует о консервативности этого механизма. Одна из ключевых ролей в защите от такого воздействия принадлежит ядерному рецептору HNF4A. По-видимому, нарушение механизмов защиты тесно связано с воспалительными заболеваниями кишечника. Исследование опубликовано в Genome Research.
Бактерии, вирусы и микроскопические грибы есть везде, в том числе, по-видимому, есть они и во всех животных, начиная от губок и заканчивая человеком; вместе они называются микробиомом. Микробиом регулирует многие внутренние процессы хозяина, обучает его имунную систему, и, в сущности, вместе они является общим единым организмом, поскольку микробиом совершенно необходим для нормального функционирования хозяина. Известно, что микробиом умеет влиять на работу хозяйских генов, и, например, у мышей, выращенных в стерильных условиях без кишечных бактерий и у обычных мышей целый набор генов экспрессируется по-разному. Ряд исследовательских проектов сейчас посвящен изучению механизмов такого воздействия.
Уровень транскрипции некоторых генов, а также модификации гистонов (ведущие к изменению структуры хозяйской ДНК что, в свою очередь, тоже влияет на экспрессию генов), можно значительно менять, например, за счет приема антибиотиков. Однако неизвестно в точности, на что именно антибиотики здесь влияют: то ли дело в микробиоме, который после смерти определенных бактерий перестает воздействовать на хозяйские гены; то ли антибиотики взаимодействуют непосредственно с хозяйскими клетками; наконец, эффект может возникать из-за появления в организме новых, устойчивых к антибиотикам бактерий, и, в свою очередь, их влияния на хозяина.
Давно предполагалось, что многие механизмы воздействия микробиома на хозяйские клетки регулируются их ядерными рецепторами, поскольку на работу многих из них влияют метаболические или гормональные лиганды. В данной работе ученые выяснили, что ключевую роль в этом процессе, касающемся эпителиальных клеток кишечника, играет ядерный рецептор HNF4A, который является глобальным регулятором, влияющим на работу свыше двух тысяч известных генов. Для того, чтобы понять это, ученые перебрали ряд кандидатных транскрипционных факторов, которые могли бы связываться с генами, на которые влияет микробиом, и остановились на тех, которые действительно могли это делать.
Оказалось, что этот рецептор активирует транскрипцию 295 из 598 генов, которые, вообще, реагируют на присутствие микробиома. Последующий анализ подтвердил, что их регуляторные области действительно содержат области-«сайты» узнавания этого белка, причем, по-видимому, на их связывание не особенно влияет общая структура окружающего хроматина. В свою очередь, присутствие микробиома в какой-то мере подавляет действие этого рецептора, и, соответственно, снижает экспрессию вышеупомянутых клеточных генов.
По-видимому, у здоровых людей присутствует определенный баланс между работой таких рецепторов и составом микробиома. Частичная или полная потеря функциональности рецеторов приводит к его сдвигу. Поскольку и потерю HNF4A, и определенные характеристики микробиома раньше уже связывали с развитием заболеваний, касающихся кишечного эпителия, по мнению ученых, именно нарушение их баланса может быть причиной развития ряда воспалительных кишечных заболеваний.
 |
| Модель регуляции генов микробиомом за счет воздействия на фактор HNF4A и опосредованного воздействия на другие факторы транскрипции |
Интересно, что рецептор HNF4A — судя по всему, довольно древний белок, и его последовательность достаточно консервативна у разных групп животных. В работе ученые работали с рыбами данио и мышами, и они отмечают, что многие гены, которые этот рецептор регулирует в эпителии, у этих животных тоже гомологичны. Видимо, описанные в работе механизмы взаимодействия микробиома и эпителиальных рецепторов — достаточно давнее эволюционное решение.
Раньше мы рассказывали, как кишечные бактерии продлевают жизнь рыбам и определяют аппетиты дрозофил - изучение микробиома в последние годы приобрело огромную популярность и дает самые неожиданные и интересные результаты. Исследователи данного проекта надеются, что полученные ими данные в будущем помогут в разработке лекарств для лечения заболеваний пищеварительной системы.