В 1999 году группа учёных проверила геномы около 150 пар братьев и сестёр в попытке найти гены, которые вызывают аутизм. Поиски провалились. По мнению исследователей, это связано с тем, что риск аутизма не регулируется небольшим количеством определённых мощных генов, которые можно вычислить в ходе научной работы. Вместо этого на заболеваемость, вероятно, влияет большое количество генов, у каждого из которых есть небольшой эффект. Считалось, что таких генов 15 или даже больше.
Два десятилетия спустя эта цифра кажется абсурдной и наивно низкой. Если вы сказали бы современному генетику, что сложная черта — будь то физическая характеристика, такая как рост или вес, или риск заболевания, например, рака или шизофрении — это следствие всего лишь 15ти генов, он, вероятно, посмеялся бы. Теперь считается, что такие черты — следствие тысяч генетических вариантов, работающих вместе. Подавляющее большинство из них имеют незначительные эффекты, но вместе они могут радикально изменить наши тела и здоровье. Они слабы индивидуально, но мощны в массе.
Однако Эван Бойл, Ян Ли и Джонатан Притчард из Стэнфордского университета считают, что и этот подход не перспективен.
Учёные часто высказывают точку зрения, что тысячи слабых генетических вариантов будут объединяться вместе в соответствующие гены. Например, вы можете ожидать, что связанные с ростом варианты будут влиять на гены, которые контролируют рост костей. Аналогично, варианты, связанные с шизофренией, могут влиять на гены, которые работают в нервной системе. «Существовало мнение, что для каждого гена, который вовлечён в черту, будет история, связывающая ген с ней», — говорит Притчард. И он считает, что это отчасти верно.
«Да» — говорит он – «есть «основные гены», которые следуют этой схеме. Они будут влиять на черты таким образом, чтобы иметь биологический смысл. Но гены не работают изолированно. Они влияют друг на друга в больших сетях, так что если вариант изменяет какой-либо один ген, то может изменить их целую сеть» — говорит Бойл. Он считает, что эти сети настолько тесно взаимосвязаны, что каждый ген находится совсем рядом с другим. Это означает, что изменения любого гена будут расширяться и влиять на основные гены определённого признака.
Стэндфордское трио называет это «омнигенной моделью». Проще говоря, по их словам, большинство генов важны для большинства признаков.
Если говорить конкретнее, это означает, что все гены, которые включены в конкретный тип клетки, например, нейрон или клетку сердечной мышцы, вероятно, задействованы почти в каждом сложном признаке, который включает эти клетки. Так, например, почти каждый ген, который включён в нейроны, будет играть определённую роль в определении интеллекта человека или риска деменции, или склонности к обучению. Некоторые из этих ролей могут быть более важными чем другие. Но немногие будут полностью исключены из процесса.
Это может объяснить, почему поиск генетических вариантов, отвечающих за сложные признаки, был настолько трудным. Например, в ходе гигантского исследования под названием … эээ… GIANT, были изучены геномы 250 000 человек, в ходе чего удалось определить 700 признаков, которые влияют на наш рост. Как и было предсказано, каждый из них имеет крошечный эффект, увеличивая высоту человека всего на миллиметр. И в совокупности они объясняют только 16 процентов вариаций роста, которые вы видите у людей европейской родословной. Это не очень много, особенно если принять во внимание, что по оценкам учёных всего около 80 процентов всех изменений человеческого роста могут быть объяснены генетическими факторами. Где недостающие данные?
Команда Притчарда повторно проанализировала данные GIANT и подсчитала, что, вероятно, более 100 000 вариантов влияют на наш рост, и большинство из них определяют его лишь на одну седьмую долю миллиметра. Они настолько незначительны в своих эффектах, что трудно отличить их от статистического шума, поэтому генетики обычно игнорируют их. И все же команда Притчарда отметила, что многие из этих слабых сигналов постоянно возникают в разных исследованиях, что говорит о том, что они являются реальными данными. А поскольку эти варианты распределены равномерно по всему геному, то они подразумевают «значительную долю всех генов» — говорит Притчард.
Команда нашла больше доказательств своей омнигенной модели, проанализировав другие большие генетические исследования ревматоидного артрита, шизофрении и болезни Крона. Многие из вариантов, указанных в этих исследованиях, имеют отношение к рассматриваемому заболеванию. Например, некоторые виды шизофрении зависят от генов, определяющих нервную систему. Но в основном варианты зависят от генов, определяющих довольно общие вещи. Согласно омнигенной модели, они лишь вносят свой вклад в риск заболевания случайными путями, чередуясь с более важными генами ядра. «Это единственная модель, которую я могу предложить, и которой будут соответствовать все данные», — говорит Притчард.
«Притчард — очень проницательный исследователь, который смотрит за пределы того, что видит большинство людей», — говорит Авравинда Чакраварти, генетик из Центра медицины Джона Хопкинса. «Считаю ли я, что все это правильно? Нет, но это очень убедительно. Это серьёзная гипотеза, которую мы должны доказать или опровергнуть».
Если Притчард прав, это имеет большие последствия для генетики как области. Генетики проводят все более и более дорогостоящие поиски, чтобы идентифицировать варианты всех видов признаков и болезней, в частности, надеясь, что их результаты покажут им что-то биологически интересное. Они могли бы рассказать нам больше о том, как наши тела развиваются, или разработать новые подходы к лечению болезней. Но если Притчард прав, то большинство вариантов не дадут никаких данных, потому что они оказывают своё влияние случайными способами.
Давайте рассмотрим это следующим образом: The Atlantic выпускается всеми нами, кто работает здесь, но на нашу жизнь также влияют все люди, с которыми мы сталкиваемся: друзья, соседи по комнате, партнёры, водители такси, прохожие и т. д. Если вы перечислите всех, кто влияет на то, что происходит вокруг The Atlantic, пусть даже в малой степени, все эти периферийные люди появятся в списке. Но почти никто из них не расскажет вам о том, как мы делаем журналистику. Они важны, но на самом деле не слишком. Притчард считает, что то же самое верно и для наших генов. И если это так, он говорит: «Я считаю, что увеличение размера вашего исследования не очень-то поможет».
Альтернатива, по его словам, заключается в том, чтобы отображать сети генов, которые действуют в разных ячейках. Как только мы узнаем об этом, мы будем лучше разбираться в результатах предстоящих мега-исследований. «Это очень тяжелая проблема, — говорит Бойл — «Исторически даже понимание роли одного гена в одном заболевании считалось крупным успехом. Теперь нам нужно как-то понять, как комбинации сотен или тысяч генов работают вместе очень сложными способами. Это превосходит наши нынешние возможности».
Однако есть проекты, которые пытаются сделать именно это. «Мне очень нравятся эти попытки установить правильность данной сетевой идеи», — говорит Притчард. «Я думаю, это позволит понять нам нечто важное о том, как работают наши клетки».