В теории канцерогенеза широко распространено мнение о том, что наследственные и экзогенно-ассоциированные мутации могут приводить к возникновению опухоли. Но есть такие виды рака, которые нельзя объяснить вышестоящими источниками ДНК-повреждений.
Так что же их вызывает? Исследование 2015 года за авторством Кристиана Томасетти и Берта Фогельштейна, учёных из Университета Джонса Хопкинса, положило начало дискуссии о влиянии экзогенных, наследственных и других источников ДНК мутации, которые могут привести к возникновению опухоли. По мнению Томасетти et al., недостающим фактором являются эндогенные мутации, иными словами – случайные репликативные ошибки в ДНК стволовых клеток, которые передаются при дальнейшей дифференцировке. По результатам исследования была выявлена значительная корреляция между количеством делений стволовых клеток и показателями заболеваемости раком.
Существование эндогенного мутагенеза не подвергается сомнению, поскольку безошибочная репликация ДНК несовместима с эволюционным развитием жизни.
Основным поводом для критики их теории стало то, что в основу анализа легли данные об онкологических заболеваниях только лишь на территории США. Но совсем недавно, в марте 2017 года в журнале Science вышла новая статья, в которой Томасетти et al. развили и дополнили свою теорию, подкрепив её новыми статистическими исследованиями того, как разные источники ДНК мутации влияют на различные типы рака.
В своей новой публикации, Томасетти et al. сообщили об анализе заболеваемости раком у 4.8 миллиардов людей из 69 стран мира. Они проанализировали 17 различных типов опухолей, в которых данные о делении стволовых клеток совпадают с развитием соответствующих тканей, и снова указали на значимую корреляцию между риском возникновения рака в определенной ткани и количеством делений стволовых клеток в этих тканях.
Помимо этого, учёные Университета Дж. Хопкинса разработали методику определения источника мутации для различных типов рака. Согласно полученным эпидемиологическим данным, около 90% случаев аденокарциномы легкого можно предотвратить, избегая экзогенных мутагенов (например, табачного дыма), к тому же нет доказательств о влиянии наследственных мутаций в развитии данного новообразования. Однако комбинация эпидемиологических данных и полного геномного секвенирования у сотен пациентов с аденокарциномой легкого показала, что драйверные мутации у 90% пациентов произошли частично из-за экзогенных источников, в то время как у 10% мутации вообще не были связаны с экзогенными источниками. Таким образом, исследователи посчитали, что 35% драйверных мутаций у всех пациентов с аденокарциномой легкого не связаны с экзогенными или наследственными мутациями, а обусловлены эндогенными изменениями в геноме опухолевых клеток.
По данным Cancer Research UK о влиянии окружающей среды на риск развития аденокарциномы поджелудочной железы 37% случаев возникновения рака являются предотвратимыми. Используя данные полного геномного секвенирования клеток опухоли, исследователи посчитали, что 18% мутаций драйверных генов были обусловлены экзогенными источниками, 5% были наследуемыми, а 77% не были связанны ни с тем, ни с другим. Также было подсчитано, что рак предстательной железы, опухоль кости и головного мозга имеют высокий процент эндогенных мутаций. Кроме того, используя данные Cancer Research, исследователи из Университета Хопкинса посчитали влияние экзогенных, наследственных и эндогенных источников мутации на 32 различных типа рака и обнаружили значительные различия во влиянии каждого источника на возникновение разных типов опухолей. Проведя анализ огромного массива данных, они выяснили, что 40-66% мутаций были предположительно обусловлены эндогенным мутагенезом.
Существует, по крайней мере, четыре источника репликативных мутаций: ошибки спаривания оснований при транскрипции, ошибки ДНК-полимеразы, ошибки дезаминирования оснований и эндогенные повреждения ДНК активными формами кислорода. Эффект последнего, по мнению Томасетти и Фогельштейна, может быть теоретически снижен путем введения антиоксидантных препаратов. Решения проблемы профилактики репликативных мутаций на сегодняшний день не найдено, но это вовсе не означает, что не существует профилактики для предотвращения развития опухоли. Например, исследователи предлагают уменьшить воздействие экзогенных факторов, также предположительным решением для профилактики комплекса эндогенных мутаций может послужить усовершенствование системы репарации у соматических клеток.
По данным World Cancer Report, в результате старения наций рак является одной из наиболее распространённых причин смертности населения по всему миру. Первичная профилактика, на сегодняшний день – лучший способ уменьшить смертность от рака, и участие репликативных мутаций не умоляют её важности в этом вопросе, а лишь подчёркивает, что не все виды онкологических заболеваний возможно предотвратить путём снижения вредного экзогенного воздействия. К счастью, первичная профилактика не единственное средство. Раннее выявление с последующим вмешательством способны спасать жизни с не меньшим успехом.
Однако и исследование 2017 года команды из Университета Джонса Хопкинса вновь вызвало дискуссионное обсуждение. Дело в том, что в данной работе были использованы только эпидемиологический и статистический методы исследования.
Так, например, в статье «Genes, environment, and “bad luck“» Мартин Новак, профессор биологии и математики, директор программы эволюционной динамики Гарвардского университета, утверждает, что корреляция «объясняет» данные только в статистическом, но не в биологическом смысле. В частности, нельзя использовать данные Томасетти et al. для дифференцировки между различным влиянием репликационных, наследственных и экзогенных факторов возникновения мутаций на развитие рака. Важно отметить, что Томасетти и Фогельштейн никогда не утверждали такую возможность в своих предыдущих или текущих исследованиях.
Однако, Сонг Ву, Скотт Пауэрс, Вэй Чжу и Юсуф А. Ханнун в статье «Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development» повторно проанализировали данные Томасетти и Фогельштейна и пришли к выводу, что подавляющее большинство онкологических заболеваний вызвано внешними факторами риска. Мартин Новак положительно отзывается об их математической модели, но в тоже время отмечает, что и в ней также существуют проблемы, к примеру тот факт, что они не учитывали клональное деление опухолевых клеток.
Противоречия, сопряжённые с исследованиями рисков развития онкологических заболеваний, в значительной степени связаны с использованием разных математических подходов в целях интерпретации данных о заболеваемости раком.
Эти исследования несомненно важны, но они всё ещё не позволяют напрямую установить взаимосвязь между «внутренними» факторами (такими как пролиферация стволовых клеток) и риском развития рака и не могут адекватно учитывать «внешние» канцерогенные факторы. Ясно одно: полученные данные указывают на явную потребность в дальнейшем математическом осмыслении заболеваемости раком.
В своей работе «Multi-organ Mapping of Cancer Risk» группа учёных из Детского научно-исследовательского госпиталя Св. Иуды определила, что индуцированные экзогенным повреждением стволовые клетки активируют пролиферацию, которая заметно повышает риск развития новообразований, а также показали важность генеративной способности онкогенетически мутированных стволовых клеток. Поэтому они предположили, что сочетание мутагенеза стволовых клеток и внешних факторов усиливает пролиферацию этих клеточных популяций и создают «идеальный шторм», который в конечном счете определяет риск развития опухоли различных органов. Исследователи Института Хьюберта в работе «Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life» показали, что накопление мутаций с возрастом может быть обусловлено как пролиферацией и внутренними клеточными мутагенными процессами в стволовых клетках, так и экзогенными факторами. Таким образом, баланс между накоплением мутаций и генеративной активностью стволовых клеток может объяснить специфические для органа различия в заболеваемости раком и, следовательно, риск развития рака.
Около 40 лет назад Ричард Пето из Оксфордского университета предположил, что если каждая живая клетка имеет теоретически равную вероятность переродиться в раковую, то более крупные животные должны иметь более высокие показатели онкологических заболеваний, нежели более мелкие животные, так как они имеют значительно больше клеток и, как правило, живут дольше. Когда он решил проверить свою идею, то обнаружил, что здесь не все так просто. По факту получается так, что на уровне вида заболеваемость раком, по-видимому, не коррелирует с количеством клеток в организме. Например, вероятность возникновения новообразований у людей намного выше, чем случаи возникновения опухоли у китов, несмотря на то, что у кита гораздо больше клеток, чем у человека. Подобный пример можно обнаружить и у слонов, среди них всего лишь 5% погибнут от рака, тогда как у людей это будет каждый пятый. Все дело в том, что в их геноме обнаружили 20 копий гена-супрессора опухолей p53, тогда как у млекопитающих есть всего одна копия, которая чаще всего подвергается мутации, индуцирующей опухоль.
Также в 2011 году в журнале The Lancet была опубликована статья «Height and cancer incidence in the Million Women Study: prospective cohort, and meta-analysis of prospective studies of height and total cancer risk» в которой исследователи пришли к выводу о том, что с увеличением среднего роста человека увеличивается вероятность возникновения определенного типа рака. Связано ли это с количеством делений стволовых клеток? Ответ на этот вопрос еще не получен.
Все эти исследования вызвали широкий резонанс в научном сообществе, они предлагают нам много поводов для размышлений и, надеюсь, сподвигнут ученых к дальнейшему поиску причин возникновения рака и усовершенствованию методов профилактики.
Источники:
1) Blokzijl, F. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature 538, 260–264 (2016) doi:10.1038/nature19768
2) Zhu, L. et al. Multi-organ mapping of cancer risk. Cell 166, 1132–1146 (2016), doi: 10.1016/j.cell.2016.07.045.
3) Nagy, John D.; Victor, Erin M.; Cropper, Jenese H. (2007). "Why don't all whales have cancer? A novel hypothesis resolving Peto's paradox". Integrative and Comparative Biology. 47 (2): 317–328. doi:10.1093/icb/icm062.
4) Cristian Tomasetti, Lu Li, Bert Vogelstein. “Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention”, Science 24 Mar 2017: DOI: 10.1126/science.aaf9011.
5) Genes, Environment, and "Bad Luck" MA Nowak et al. Science 355 (6331), 1266-1267. 2017 Mar 24. DOI: 10.1126/science.aam9746
6) Sulak M. et all. “TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants.” 2016 Dec 21. doi: 10.7554/eLife.24307.