Тельца Леви были впервые обнаружены Фредериком Леви в нейронах черной субстанции в 1912 году. Впоследствии тельца был также обнаружены в нейронах коры больших полушарий, однако до 1980-х годов они считались сравнительно редкой находкой. Ситуация изменилась после появления иммуногистохимических реактивов для убиквинтина и α-синуклеина, когда стало ясно, что эти тельца достаточно часто встречаются при деменции. Обнаружить тельца Леви можно при различных нейродегенеративных заболеваниях: мультисистемной атрофии, болезни Паркинсона (БП), — при этом надо отметить, что тельца могут иметь патогенетическое значение, приводя к развитию болезни Паркинсона с деменцией.
Следует отметить, что нахождение телец Леви в аутопсийном материале не обязательно свидетельствует о наличии у данного пациента деменции или паркинсонизма при жизни.
ЭТИОЛОГИЯ
Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) — идиопатическое нейродегенеративное заболевание, однако его развитие в некоторых случаях связано с определенными генетическими аномалиями. Иногда развитие той или иной патологии зависит от количества мутаций или рецессивного/доминантного характера. Так, мутация или удвоение гена α-синуклеина приводит к развитию аутосомно-доминантной болезни Паркинсона, в то время как утроение этого гена ассоциировано с развитием БП с деменцией. Одними из наиболее часто встречающихся мутаций являются мутации в гене глюкоцереброзидазы GBA. Парные мутации (в обоих аллелях) приводят к развитию аутосомно-рецессивного липидоза Гоше, однако мутации только в одном аллеле ассоциированы с развитием как ДТЛ, так и БП с деменцией. Важно заметить, что не все гены, ассоциированные с развитием БП, связаны также с деменцией. Так, мутации в LRRK2 вызывают аутосомно-доминантную форму БП без когнитивных нарушений. Есть небольшая группа мутаций, связанных с ДТЛ, но не способных вызвать БП с деменцией. Самые частые из них — мутации в гене APOE ɛ4. В некоторых случаях БП с деменцией были обнаружены мутации, более характерны для таупатий, например, лобно-височной деменции с паркинсонизмом.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина ДТЛ достаточно стереотипна и включает несколько симптомов, отражающих нарушения функции нескольких систем мозга.
Когнитивные симптомы.
В общем случае для пациентов с ДТЛ характерно быстрое развитие деменции, зачастую с зрительными галлюцинациями. Когнитивное снижение обычно наблюдается после 55-летнего возраста. В первую очередь нарушается кратковременная память, внимание, ориентация в пространстве. Таким образом, в первую очередь пациенты жалуются на сложности с одновременным выполнением нескольких задач и невозможность уследить за темой обсуждения. Кроме того, увеличивается их зависимость от GPS, особенно при вождении. Потеря кратковременной памяти при ДТЛ, хотя и похожа на таковую при болезни Альцгеймера (БА), отличается по механизму развития: если при БА нарушается процесс кодирования воспоминаний в гиппокампе, при ДТЛ у пациентов возникают сложности с извлечением информации, поэтому им могут помогать подсказки. Нарушения кратковременной памяти на разном уровне можно дифференцировать с помощью подробного когнитивного исследования. Когнитивные нарушения при ДТЛ неуклонно прогрессируют и, в конечном счете, достигают тяжелой стадии, когда их можно отнести к деменции.
Нейропсихиатрические симптомы.
Для пациентов с ДТЛ крайне характерны рано возникающие сложные зрительные галлюцинации, которые являются одним из наиболее диагностически значимых синдромов. Галлюцинации при ДТЛ хорошо оформлены и подвижны, часто включают людей или детей, погибших членов семьи или мелких животных. На ранних стадиях болезни галлюцинации не выходят за пределы визуальной модальности, не сопровождаются также звуками, запахами, тактильными ощущениями. Эмоционально не окрашены, переносятся хорошо, хотя иногда могут сопровождаться дисфорией или страхом. Эти галлюцинации важно отличать от иллюзий (когда объект не появляется сам по себе, а за него ошибочно принимается какой-то другой объект, например когда больной принимает лампу за человека). Иллюзии также характерны для ранних стадий ДТЛ, однако неспецифичны.
У пациентов могут наблюдаться и делюзии, особенно на более поздних стадиях. В отличие от галлюцинаций или иллюзий, эти проявления чаще всего имеют негативную, параноидную окраску. Пациентам может казаться, что в их дом ворвались грабители, что их вещи воруют (особенно характерно с учетом амнезии: пациенты сами перекладывают предметы и забывают об этом). С прогрессированием когнитивных нарушений пациенты начинают подозревать, что их родных или сиделок подменили.
Флуктуации внимания и бодрствования.
Для ДТЛ характерно флуктуирующее течение, в том числе в отношении нарушений внимания и цикла сна/бодрствования. Это приводит к эпизодам "залипания" или искажениям потока мыслей, а также к сонливости или дремоте в течение дня. Разработана шкала флуктуации когнитивных показателей при деменции (DCFS). Вывод о флуктуации симптомов делается в том случае, если врач может утвердительно ответить на 3 из 4 следующих вопросов:
1) Изменяется ли неспособность пациента организовать свои мысли в течение дня?
2) Проводит ли пациент более чем 1 час в дреме после пробуждения?
3) Проявляется ли у пациента сонливость больше чем 1 час в течение дня, даже если он достаточно спал накануне?
4) Тяжело ли пациенту просыпаться?
В дифференциальной диагностике ДТЛ, БП, БА и сосудистой деменции чувствительность шкалы — 80%, специфичность — 76%.
Паркинсонизм.
Паркинсонизм при ДТЛ развивается одновременно либо несколько после когнитивных расстройств и является еще одним диагностически ценным критерием. Ригидность преобладает над тремором покоя. В то же время у некоторых пациентов поначалу ведущим признаком экстрапирамидного расстройства может являться именно характерный для идиопатической БП асимметричный тремор покоя. В отличие от пациентов с БП, пациенты с ДТЛ не очень хорошо отвечают на терапию леводопой.
Чувствительность к нейролептикам.
Отчасти по причине утраты дофаминергических нейронов, пациенты с ДТЛ особенно чувствительны к нейролептикам. Прием этих лекарств может спровоцировать или утяжелить течение паркинсонизма. Кроме того, нейролептики также ухудшают когнитивные способности и повышают сонливость. Эти особенности имеют важное клиническое значение, так как пациенты с ДТЛ, учитывая выраженные галлюцинации, могут рано или поздно оказаться под подозрением на острый психоз, который попытаются купировать нейролептиками. Для предотвращения таких ситуаций необходимо донести до родственников пациента, что галоперидол и любые другие антагонисты D2-рецепторов им строго противопоказаны.
Другие ассоциированные симптомы.
1) Нарушения REM-фазы сна. При ДТЛ происходит выраженное растормаживание подкорковых структур, в связи с чем в фазу быстрого сна тело пациента не парализовано, и он может активно двигаться во сне.
2) Потеря или нарушение обоняния.
3) Вегетативные нарушения. Для ДТЛ характерны обстипация, ортостатическая гипотензия, синкопе.
ДИАГНОСТИКА
1. Предпосылки
Для постановки диагноза ДТЛ является прогрессирующий синдром деменции. Выраженные или персистирующие нарушения памяти необязательны в начальной стадии заболевания, но возникают обычно позже. В клинической картине как правило доминируют дефициты внимания и визуально-пространственного восприятия.
2. Кардинальными симптомами являются
- колебания функции мозга, особенно то, что касается бодрствования и внимания.
- повторяющиеся визуальные галлюцинации, как правило, деталированные и хорошо выраженные.
- синдром паркинсонизма.
диагноз ДТЛ возможен, если в наличии один из кардинальных симптомов;
диагноз ДТЛ вероятен, если представлены как минимум два кардинальных симптома.
3. Типичные симптомы
- нарушение РЕМ-стадии сна (синдром Шенка - разговоры или крики во время РЕМ-стадии сна, моторные выражения снов).
- выраженная чувствительность к нейролептикам
- пониженное стриатальное связывание DAT в ОФЭКТ или ПЭТ исследованиях.
Если возникает один или несколько типичных симптомов при наличии одного или более кардинальных симптомов — возможна постановка диагноза «вероятной» ДТЛ. Если кардинальные симптомы отсутствуют, достаточен для постановки диагноза «возможная» ДТЛ уже как минимум один типичный симптом. Диагноз «вероятной» ДТЛ не может быть поставлен на основании одних типичных симптомов
4. Поддерживающие симптомы
- Повторяющиеся падения или обмороки
- Короткие потери сознания
- Тяжелая автономная дисфункция
- Галлюцинации других органов чувств
- Систематизированный бред
- Депрессия
- Относительное сохранение мезеотемпоральных структур в ОФЭКТ или ПЭТ, включая окципитальные структуры.
- Выраженное замедление в ЭЭГ с транзиентными темпоральными sharp waves.
5. Диагноз ДТЛ маловероятен
- При церебро-васкулярных заболеваниях с очаговым выпадением функций или структурной аномалией в КТ или МРТ
- При других заболеваниях мозга или системных заболеваниях, которые могут объяснить клиническую картину.
- При возникновении паркинсонизма в далеко зашедшей стадии деменции
6. Временная очерёдность симптомов
Диагноз ДТЛ правомочен только при возникновении деменции не позже одного года после возникновения симптомов паркинсонизма. Диагноз болезни Паркинсона с деменцией правомочен при возникновении симптомов деменции на фоне далеко зашедшего паркинсонизма.
ЛЕЧЕНИЕ
Когнитивные нарушения
1) Антихолинэстеразные препараты: ривастигмин перорально (1.5 мг 2 раза в день, повышается до 6 мг 2 раза в день) или в трансдермальной форме (предпочтительно) (4.6 мг в сутки 4 недели, после - 9.5 мг в сутки)
2) Антагонисты NMDA-рецепторов - мемантин/мемантин ER (5 мг в день с повышением до 10 мг 2 раза в день/7 мг в день с повышением до 28 мг в день)
Психомоторная заторможенность
1) Антихолинэстеразные препараты
2) Леводопа (25-100 мг дважды в день, с переводом на трехкратный прием)
Апатия
1) Антихолинэстеразные препараты
Галлюцинации, делюзии
1) Антихолинэстеразные препараты
2) Атипичные антипсихотики: кветиапин (дозу повышают начиная с 12.5 мг и до исчезновения галлюцинаций, но не более 200 мг в сутки, под контролем интервала QT), рисперидон
Паркинсонизм
1) Леводопа (дофаминэргические препараты противопоказаны)
2) Физическая терапия
Депрессия, тревожность
1) Эсциталопрам, флуоксетин, сертралин по инструкции
Бессонница
1) Мелатонин (1–3 мг за час перед сном)
2) Кветиапин
Источник