Поскольку в настоящее время в развитых странах значительно возросла доля людей, страдающих ожирением, то одной из важных задач стоящих перед человечеством, если не считать супербактерий, является изучение механизмов развития диабета 2 типа, связанного с ожирением. Развитие ожирения может быть обусловлено как средовыми, так и генетическими факторами. В популяции человека среди генетических форм ожирения наиболее часто встречается меланокортиновое ожирение, вызванное мутациями, нарушающими функцию меланокортиновой системы, которая контролирует поступление и расход энергии. Это могут быть мутации рецепторов меланокортиновой системы или же изменение наработки её естественных агонистов/антагонистов.
Чтобы лучше разобраться в вопросе, давайте поговорим о структуре меланокортиновой системы. Меланокортиновая (МК) система состоит из семейства 5 меланокортиновых рецепторов (МКР), связанных с G-белком, их агонистов – меланокортиновых пептидов альфа-, бета- и гамма- меланоцитостимулирующих гормонов и адренокортикотропного гормона (АКТГ) — и антагонистов — Агути белка Agouti protein (AP) и Agouti related protein (AgRP).
Меланокортины являются посттрансляционным продуктом проопиомеланокортина (ПОМК). Их объединяет наличием короткой аминокислотной последовательности (His-Phe-Arg-Trp), которая важна для их биологического действия. Посттрансляционный процессинг ПОМК является тканеспецифичным, что обеспечивает контроль множественных физиологических функций одним прогормоном.
AP и AgRP являются паракринными сигнальными белками. В норме AP участвует в регуляции пигментации кожи и меха, экспрессируясь в коже и связываясь с МКР 1 типа. В норме AgRP — структурный гомолог AP — экспрессируется в гипоталамусе, субталамической части ЦНС, коре надпочечников, в малых количествах экспрессируется в лёгких и почках. Однако наиболее важную физиологическую функцию он выполняет в гипоталамусе, где действует как орексиген, стимулируя аппетит.
МКР 2 типа экспрессируются в надпочечниках и ответственны ха регуляцию секреции глюкокортикоидов, их особенность является селективное связывание только с АКТГ.
Меланокортиновые рецепторы являются рецепторами, связанными с G-белками, которые активируют аденилатциклазу. Кроме того, активация меланокортиновых рецепторов связана с повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вторично после увеличения уровня инозитолтрифосфата в клетке. Хотя данное действие зависит от ко-рецепторов, которых у МКР существует достаточно много.
Из пяти типов МК рецепторов рецепторы 4-го и 3-го типа в наибольшей степени связаны с регуляцией аппетита и расходования энергии.
МКР3 экспрессируются во многих зонах ЦНС и некоторых периферических тканях, включая желудочно-кишечный тракт и плаценту. Все меланокортины имеют примерно одинаковую афинность при связывании с МКР3. МКР3 играет важную роль в энергетическом гомеостазе. Нокауты по МКР3 страдают ожирением, не связанным с гиперфагией.
МКР4 так же экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе. Как в случае с МКР3, МКР4 участвует в регуляции энергетического гомеостаза. Нокауты по МКР4 страдают ожирением, ассоциированным с гиперфагией.
МК рецепторы экспрессируются как в мозге, так и в периферических тканях. Это позволяет условно разделить МК систему на центральную и периферическую.
Если сосредоточиться на центральной меланокортиновой системе, то нужно упомянуть о том, что в аркуатном ядре гипоталамуса есть две популяции нейронов. В одной из них экспрессируется AgRP и нейропептид Y, в другой экспрессируется ПОМК и кокаин-амфетамин регулируемый транскрипт — CART (Cocaine and amphetamine regulated transcript). ПОМК-экспрессирующие нейроны присутствуют также в ядрах солитарного тракта, в каудальной части ствола мозга.
Гипоталамические ПОМК и AgRP нейроны имеют прямые проекции к ядрам, ответственным за энергетический гомеостаз, включая паравентрикулярное, дорзомедиальное, вентромедиальное гипоталамические ядра и латеральную гипоталамическую зону. У грызунов генетическая недостаточность ПОМК, МКР3 или МКР4 ассоциирована с ожирением и гиперфагией, тот же фенотип даёт врождённая генетически или фармакологически увеличенный уровень AgRP или других антагонистов меланокортиновых рецепторов.
Если говорить о регуляции активности центральной меланокортиновой системы, то она регулируется множеством периферических эндокринных факторов, таких как лептин, инсулин и другие гормоны, а также глюкозой и СЖК. Эти факторы влияют на высвобождение меланокортиновых пептидов и AgRP в скоплениях нейронов гипоталамуса.
Лептин, белковый гормон, выделяемый жировой тканью, является главным долгосрочным регулятором энергетического гомеостаза. Уровень циркулирующего лептина увеличивается с накоплением жировой массы, а также повышается после приёма пищи и уменьшается при пищевой депривации. Лептин действует адипостатически, поддерживая адекватные, но не избыточные энергетические запасы. ПОМК и AgRP/NPY нейроны экспрессируют рецепторы к лептину. Электрофизиологические исследования in vitro показали, что лептин по-разному влияет на эти нейроны, стимулируя ПОМК нейроны и ингибируя AgRP/NPY нейроны.
Более того, введение лептина in vivo активирует ПОМК нейроны в аркуатном ядре. Уровни в крови инсулина и лептина положительно коррелируют с жировой массой тела. Рецепторы к инсулину широко распространены в мозге, включая аркуатное ядро гипоталамуса. Анорексигенное действие инсулина может быть связано с тем, что при центральном введении он снижает активность AgRP нейронов и стимулирует активность ПОМК нейронов. Центральная меланокортиновая система может активироваться также повышением уровня глюкозы и свободных жирных кислот в крови.
Одной из моделей, имитирующих развитие меланокортинового ожирения и диабет 2 типа, являются мыши с мутацией Yellow в локусе Agouti. Мыши с мутацией Yellow являются моделью развития генетически-детерминированного диабета 2 типа. Несколько доминантных мутаций в локусе Agouti у мышей, который кодирует паракринный сигнальный белок Agouti, приводят к фенотипу, характеризующемуся ожирением и жёлтой окраской. Одной из таких хорошо изученных мутаций является lethal yellow, которая является летальной в гомозиготе. Мутация Yellow появилася в результате делеции 170 kb, которая захватывает промотор гена Agouti и большой фрагмент дистальной части гена Raly, в результате чего белок Агути начинает экспрессироваться эктопически (повсеместно) во всех тканях, попав под управление промотора гена домашнего хозяйства.
Мыши, имеющие такой генотип, предрасположены к развитию ожирения и Д2Т, в молодом возрасте они проявляют признаки сниженной толерантности к глюкозе, а во взрослом возрасте они обладают инсулинорезистентностью, гипертрофией и гиперплазией панкреатических островков, гиперинсулинемией и гиперлептинемией, имеют повышенный уровень экспрессии синтазы жирных кислот в печени. В дополнение к ожирению мыши с мутацией Yellow в локусе Agouti имеют повышенный риск развития гиперплазии или неоплазии различных тканей. Интенсивные исследования последних лет показали, что большинство из вышеперечисленных фенотипических особенностей мышей с мутацией Yellow в локусе Agouti связано с тем, что данная мутация снижает активность меланокортиновой системы в мозге и на периферии.
Источники:
Макарова Е.Н. Белки агути — новые регуляторы действия меланокортиновых рецепторов // Успехи Современной биологии. — 2002. — т. 122. — №. 4. — С. 365–375.
Carrolla L., Voisey J., Van Daal A. Mouse models of obesity // Clin. Dermatol. — 2004. — Vol. 22. — No. 4. — P. 345–349.
Chhajlani V. distribution of cDNA for melanocortin receptor subtypes in human tissues // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1996. — Vol. 38. — No. 1. — P. 73–80.
Coll A.P., Farooqi I.S., O'Rahilly S. The hormonal control of food intake // Cell. — 2007. — Vol. 129. — No. 2. — P. 251–262.
Cowley M.A., Smart J.L., Rubinstein M., Cerdán M.G., Diano S., et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus // Nature. — 2001. — Vol. 411. — No. 6836. — P. 480–484.
Dinulescu D.M., Cone R.D. Agouti and agouti–related protein: analogies and contrasts // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — No. 10. — P. 6695–6698.
Ellacott K.L., Halatchev I.G., Cone R.D. Characterization of leptin–responsiveneurons in the caudal brainstem // Endocrinology. — 2006. — Vol. 147. — No. 7. — P. 3190–3195.
Fan W., Dinulescu D.M., Butler A.A., Zhou J., Marks D.L., et al. The central melanocortin system can directly regulate serum insulin levels // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — No. 9. — P. 3072–3079.
Farooqi I.S., Keogh J.M., Yeo G.S., Lank E.J., Cheetham T., et al. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — No. 12. — P. 1085–1095.
Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system minireview // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 284. — No. 3. — P. 468–474.
Garfield A. S., Lam D. D., Marston O. J., Przydzial M.J., Heisler L.K. Role of central melanocortin pathwaysin energy homeostasis // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2009. — Vol. 20. — No. 5. — P. 203–215.
Klebig M. L., Wilkinson J .E., Geisler J .G., Woychik R. P. Ectopic expression of the agouti gene in transgenic mice causes obesity, features of type II diabetes, and yellow fur // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — No. 11. — P. 4728–4732.
Konda Y., Gantz I., Del Valle J., Shimoto Y., Miwa H., et al. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melanocortin–3 receptor // The Journal of biological chemistry. — 1994. — Vol 269. — No. 18. — P. 13162–13166.
Lam D.D., Farooqi I.S., Heisler L.K. Melanocortin receptors as targets in the treatment of obesity // Curr. Top. Med. Chem. — 2007. — Vol 7. — No. 11. — P. 1085–1097.
Lee Y. S, Poh K.S. L., Lay K.B., Kah Y. L. The role of melanocortin 3 receptor gene in childhood obesity // Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — No. 10. — P. 2622–2630.
Lopez M., Tovar S., Vazquez M.J., Nogueiras R., Senaris R., et al. Sensing the fat: fatty acid metabolism in the hypothalamus and the melanocortin system // Peptides. — 2005. — Vol. 26. — No. 10. — P. 1753–1758.
Marty N., Dallaporta M., Thorens B. Brain glucose sensing, counterregulation, and energy homeostasis // Physiology. — 2007. — Vol. 22. — No. 241. — P. 241–251.
Michaud E.J., Bultman S.J., Klebig M.L., Van Vugt M.J., Stubbs L.J., et al. A molecular model for the genetic and phenotypic characteristics of the mouse lethal yellow (Ay) mutation // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. Genetics. — 1994. — Vol. 91. — No. 7. — P. 2562–2566.
Niswender K.D., Baskin D.G., Schwartz M.W. Insulin and its evolving partnership with leptin in the hypothalamic control of energy homeostasis // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2004. — Vol. 15. — No. 8. — P. 362–369.
Ollmann M.M., Wilson B.D., Yang Y–K., Kerns J.A., et al. Antagonism of central melanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti–related protein // Science. — 1997. — Vol. 278. — No. 5335. — P. 135–138.
Pritchard L.E., Turnbull A.V., White A. Pro–opiomelanocortin processing in the hypothalamus: impact on melanocortin signalling and obesity // Journal of Endocrinology. — 2002. — Vol. 172. — No. 3. — P. 411–421.
Vrieling H., Duhl D.M., Millar S.E., Miller K.A., Barsh G.S. Differences in dorsal and ventral pigmentation result from regional expression of the mouse agouti gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994 — Vol. 91. — No. 12. — P. 5667–5671.
Zemel M.B., Kim J.H., Woychik R.P., Michaud E.J., Kadwell S.H., et al. Agouti regulation of intracellular calcium: role in the insulin resistance of viable yellow mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — No. 11. — P. 4733–4737.