Исследователи смогли генетически модифицировать мышей так, чтобы появилась возможность «включить» четыре гена, связанных со старением, подвергнув мышей действию антибиотика. Мыши с прогерией жили на 30% дольше. Как оказалось, здоровые мыши после лечения помолодели и выздоравливали быстрее.
Наверное, в научных кругах самым ярым противником смерти из-за старости является Обри ди Грей, британский биолог с кандидатской степенью Кембриджского университета и длинными-длинными волосами, которые он завязывает в хвост. По его мнению, старение является нездоровым процессом — эдаким собранием нежелательных побочных последствий того, что мы живем. Он проводит аналогию между старостью и малярией, потому что последняя тоже убивает множество людей. Если бы у вас была возможность ее вылечить, разве вы бы этого не сделали?
«Каждый день моего успеха в борьбе со старением спасает 100 000 жизней. Сто тысяч жизней — это 30 Всемирных торговых центров», — сказал он в 2014 году.
Группа квалифицированных ученых, изучающих существенное увеличение продолжительности жизни, продолжает расти: генетик Крейг Вентер, который одним из первых секвенировал геном человека; биохимик Синтия Кеньон, которая обнаружила, что мутация во всего лишь одном гене удвоила продолжительность жизни червя (сейчас Кеньон — вице-президент научно-исследовательского проекта по старению в Calico, дочерней компании Google); биолог Билл Эндрюс, который стоял во главе команды, открывшей человеческий ген для теломеразы — фермента, который считают ключевым в процессе старения.
Среди их обещаний — здоровье 90-летних на уровне 50-летних (как заявляет Фонд Мафусаила), жизнь до 150 лет (по словам Эндрюса) и вечный биологический возраст в 25 лет (как говорит Грей).
Нас научили тому, что смерть естественна и что попытки ее избежать — ведомое мечтами безумие. Однако эти исследователи сделали реальные открытия. Они опубликовали свои работы в глубоко уважаемых журналах и привлекли серьезное финансирование. Когда эти ученые заявляют, что возможно жить дольше или даже бесконечно, им хочется верить.
В конце концов, мы уже удвоили продолжительность жизни в начале ХХ века. Кто может со всей уверенностью сказать, что мы не можем сделать это сейчас, когда мы знаем столько всего о старении? Может, идея о предотвращении смерти не является уж настолько безумной?
ЧТО ТАКОЕ СТАРЕНИЕ
В декабре прошлого года исследование в Институте Солка всполошило СМИ. Ученые экспериментировали на мышах с прогерией — заболеванием, вызывающим преждевременное старение. Исследователи смогли генетически модифицировать мышей так, чтобы появилась возможность «включить» четыре гена, связанных со старением, подвергнув мышей действию антибиотика. Мыши с прогерией жили на 30% дольше. Как оказалось, здоровые мыши после лечения помолодели и выздоравливали быстрее. «Наше исследование показывает, что старение необязательно должно протекать в одном направлении», — объяснил ведущий научный сотрудник.
Каждые несколько месяцев ученые заявляют об очередном открытии, которое демонстрирует, как весьма специфичный набор изменений замедлил некоторые аспекты старения у животных. Безусловно, каждое исследование становится более информативным, когда предстает частью единого процесса изучения старения.
 |
Чтобы оценить достижения исследователей в изучении этой области, необходимо понять, что значит «старение» в научном контексте. В частности, старением называется связанное с течением времени ухудшение или разрушение жизненно важных функций организма — «постепенное истощение целостности всех систем органов», — так выразился Дэн Белкси, доцент медицины на кафедре гериатрии в Медицинской школе Университета Дьюка. Мы знаем, что такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак, вызываются — по крайней мере отчасти — старением.
Когда мы стареем, в нашем организме происходят внутриклеточные изменения, которые влияют не только на сердце и легкие, но и на мышцы и нервную систему. «Эти изменения затрагивают всевозможные системы нашего организма. И каждая из этих систем по отдельности начинает работать немного хуже, когда мы стареем, и постепенно это способствует развитию дисфункций, которые приводят к заболеваниям, инвалидности, и в итоге к смерти», — заключает Белкси.
Сейчас мы понимаем, что биологический возраст не всегда соответствует хронологическому. Представьте себе близнецов: один много пьет, недоедает, недосыпает и никогда не занимается физическими упражнениями, а другой делает всё наоборот. Первый из этой пары скорее всего состарится раньше, и у него разовьются связанные со старением заболевания.
Происходящее с нашими органами зависит от клеток, поэтому самым большим прорывом в наших знаниях о старении, возможно, стало понимание некоторых из путей, которые влияют на старение на клеточном уровне.
Ключ кроется в процессе, которые ученые называют сигнализацией — посредством него клетки коммуницируют между собой, чтобы регулировать простейшие функции вроде восстановления клеток или иммунного ответа. В то время как ошибки в клеточной сигнализации могут вызывать аутоиммунные заболевания, диабет и рак, оказывается, модифицирование сигнализационных путей может также замедлять старение, по крайней мере у животных.
Исследователи определили два связанных с возрастом сигнальных пути: инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), который связан с ростом и метаболизацией, и Мишень Рапамицина, или TOR (Target of Rapamycin), который, помимо роста, регулирует движение и репликацию клеток. Чем больше мы углубляемся в науку омоложения, тем чаще будут встречаться эти сокращения.
 |
Предполагается, что если удастся замедлить биологические часы в достаточной степени, можно задержать наступление старости и приходящие с ней заболевания. Борцы со смертью вроде Питера Тиля, Ларри Эллисона, и Ларри Пейджа финансируют исследования по омоложению и верят, что подобные открытия в сочетании с лекарственными препаратами превратятся в комбинированное решение и продлят жизнь, возможно, навсегда.
ГОЛОДАНИЕ, ВЗЛОМ ГЕНА И ДРУГИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Сегодня Синтия Кеньон руководит исследованиями старения в Calico. В 1993 году она работала в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, где впервые задумалась над тем фактом, что у разных животных разная продолжительность жизни. Синтия приступила к поиску генетической основы продолжительности жизни, копаясь в генетическом коде одного из видов круглого червя под названием C. elegans.
И хотя в большинстве случаев мы видим в круглых червях паразитов (например, в сердечных червях, которые обитают в собаках), C. elegans, по словам Кеньон, не превышают размера запятой в этом предложении и паразитами не являются. Кеньон выбрала этот вид по двум причинам. Во-первых, средняя продолжительность их жизни составляет 2-3 недели, что облегчает задачу ее измерения. Во-вторых, ранее проведенное исследование обнаружило мутировавший штамм C. elegans, которые по загадочной причине жили дольше остальных.
Кеньон и группа исследователей в ее лаборатории приступили к изменению генов в особях C. elegans случайным образом, чтобы увидеть, если таковые могут заставить червей жить дольше. Со временем они обнаружили, что повреждение единственного гена, называемого daf-2, удваивает продолжительность жизни C. elegans. И модифицированные черви не просто жили дольше, но и старели медленнее. Двухнедельный модифицированный C. elegans двигался быстрее и был намного более проворным, чем его природный собрат. Кеньон обнаружила, что модифицированному червю требуется два дня, чтобы постареть настолько же, насколько за один день стареет обычный червь.
Открытие не ограничилось червем C. elegans. Когда исследователи модифицировали аналогичный ген у мух и мышей, те тоже жили дольше. Самое интересное заключается в том, что в червях ген daf-2 модифицирует рецептор гормона, который очень похож на человеческий рецептор ИФР-1. Долгожители, которые смогли прожить 100 лет и дольше, с большей вероятностью, чем умирающие раньше, имеют мутации, которые снижают активность рецепторов ИФР-1.
В то же время, аналогичные исследования дрожжей показали, что если генетически изменить сигнальные пути TOR для ограничения коммуникации, дрожжи тоже живут дольше. В целом исследование дает основания предположить, что если найти способы остановить все эти передачи сигналов, есть шанс замедлить старение.
 |
Генетическая модификация людей представляет собой ряд этических и практических проблем, поэтому большая часть непосредственного фокуса науки омоложения направлена на усмирение сигнальных путей TOR и ИФР-1 без изменений генов.
Один из способов подавления сигнала путей TOR вам не понравится, если вы любите поесть. Исследования показали, что мыши, которых кормили на 65% меньше, жили на 60% дольше. К счастью, ученые обнаружили другие способы вмешаться, которые работают аналогично. Рапамицин — препарат, применяемый против отторжения при трансплантации почек — увеличивал продолжительность жизни мышей на 14%; низкая доза аспирина продлевала жизнь червя на 23%.
Авторы теории омоложения с энтузиазмом относятся к химическим вмешательствам, среди которых использование витамина D, метформина и акарбозы, которые функционируют в ИФР-пути, открытом благодаря экспериментам Кеньон. Витамин D продлил жизнь червей на 31%, а созданные для лечения диабета II типа метформин и акарбоза продлили жизнь мышей на 5%. Отдельное британское исследование обнаружило, что пациенты с диабетом, находившиеся на лечении метформином, жили дольше не страдающих диабетом, хотя должны были умереть в среднем на 8 лет раньше. Если препарат лечил их диабет, то они должны были умереть примерно в том же самом возрасте, что и здоровые люди, а не прожить дольше них.
Национальное клиническое исследование под названием «Лечение старения метформином», или ТАМЕ (Targeting Aging with Metformin), цель которого — протестировать омолаживающие эффекты метформина на человеке, получилоодобрение Управления по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов. «Мы хотим показать, что задержка старения — это еще и лучший способ задержать болезнь», — объясняет журналу Nature доктор Нир Барзилай, один из исследователей в проекте.
Есть еще одна стратегия, не затрагивающая сигнальные пути.
Если вы когда-нибудь задавались вопросом о том, почему кажется, что у детей энергии просто через край, в то время как вы еле доживаете до конца рабочего дня, по крайней мере, часть различия заключается в митохондриях. Их митохондрии — клеточные электростанции — продуктивнее ваших. Когда мы становимся старше, пока по не совсем понятным причинам митохондрии перестают работать так же хорошо, вызывая изменения, которые медленно накапливаются на уровне органов.
В последние несколько лет на передний план вышли сиртуины, типы белков, которые контролируют хозяина клеточных процессов, включая митохондриальные процессы, связанные со старением. И хотя роль сиртуинов все еще неоднозначна, исследователи обнаружили, что подпитывание сиртуинов организма может не только замедлить старение, но и обратить его вспять. Мыши, которых кормили активаторами сиртуина, жили на 16-20% дольше. В этом году в Японии стартовало первое клиническое исследование никотинамида мононуклеотида (NMD).
Все вышеперечисленное: образ жизни, медицинские и генетические вмешательства — позволило земляным червям прожить в 10 раз дольше, а мышам — на 15-20%. Это не означает, что какие-либо из этих вмешательств сработают на людях, но это дает ученым отправную точку.
«Десять лет назад нам было бы трудно придумать что-либо, кроме физической активности и соблюдения диеты. Теперь у нас есть около 10-15 различных вмешательств, которые могут сработать», — заключает Брайан Кеннеди, профессор Института Бака по исследованию старения, который занимается вопросом уже более 20 лет.
ЖЕЛАЕМОЕ ЗА ДЕЙСТВИТЕЛЬНОЕ
В теории, если мы можем обнаружить, какие из этих вмешательств работают в человеческом организме лучше остальных, и прикрепим некоторые клонированные органы вместо окончательно изношенных, это позволит разработать эффективный комплекс мер, который если и не покончил бы со старением, то хотя бы значительно замедлил его. К сожалению, на сегодняшний день такая перспектива подкреплена в большей степени мечтами, чем действительной наукой.
Взлет и падение популярности ресвератрола — экстракта, чаще всего содержащегося в виноградных растениях — поучительная история.
Во множестве исследований на животных было обнаружено, что ресвератрол продлевает жизнь дрожжей на 70 процентов и рыб — на 59 процентов. Еще одно исследование показало, что ресвератрол улучшает здоровье и продлевает жизнь мышам на высококалорийной диете — что, видимо, объясняет Французский парадокс (среди французов сохраняется низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на питание с высоким содержанием жира). Ну с ним с тортом, подумали все, пусть пьют вино. Продажи пищевых добавок с ресвератролом взлетели до $30 млн долларов в год.
К сожалению, воздействие на человека не подтвердилось. Исследование 2014 года, опубликованное на JAMA, в котором изучали жизнь пожилых людей из известного винодельческого района Кьянти в Италии, показало, что люди с более высоким уровнем ресвератрола не живут сколько-нибудь дольше. Более ранние исследования на предмет того, может ли ресвератрол помогать предотвращать или лечить рак, дали смешанные результаты. «Нутритивная поддержка ресвератролом при моделировании рака у животных приводила к позитивным, нейтральным, равно как и к негативным исходам в зависимости от пути введения ресвератрола, дозы, типа опухоли, вида и других факторов», — пишут авторы отчета 2014 года.
Одна из проблем экспериментов со старением заключается в том, что люди живут слишком долго. Мышь живет около двух лет; продление ее жизни на 20 процентов продлевает ее примерно на пять месяцев. Это довольно легко изучить и повторить в контролируемых условиях. Намного сложнее повторить подобные эксперименты на людях.
Ученым пришлось бы ждать, пока их пациенты умрут, что вместе с их собственной смертностью становится проблемой. Чтобы должным образом провести эксперимент, могут понадобиться поколения ученых — для изучения жизненного цикла пациентов.
Исследователи, борющиеся со старением, могут приспособиться к работе с пожилыми, но это сделает невозможным тестирование превентивных технологий. В то же время манипуляции с молодыми людьми представляют этическую проблему. Испытание, скажем, генной терапии на здоровом молодом человеке может быть потенциально рискованным.
Лучшим решением было бы найти способ измерить биологическое старение без необходимости ждать, пока пациент действительно состарится. Для этого исследователи ищут маркер, который отражал бы биологический возраст.
На эту роль есть несколько многообещающих кандидатов, например, теломеры — отростки на концах хромосом, которые укорачиваются по мере нашего старения. Ученые также ищут эпигенетические метиляционные часы. Наши ДНК или гены в основном неизменны, но проявление частей генов меняется со временем в зависимости от факторов окружающей среды. Эпигенетика изучает такие изменения. Если бы бы генетика была записана на нотном листе, то ДНК была бы нотами, а эпигенетика набором инструкций — тактовым размером, темпом — которые указывали бы нам, как сыграть эти ноты. Эпигенетические изменения производятся посредством метилирования, или добавления метиловых групп к ядерной ДНК, но когда мы стареем, метилирование ДНК замедляется. Эпигенетические метиляционные часы помогут соотнести то, что мы знаем о метилировании и эпигенетике и сопоставить это с биологическим возрастом.
Среди других потенциально многообещающих таймеров имеются профили воспалительных цитокинов, которые характеризуют свойства цитокинов, белков, включенных в сигнальную систему клетки, которые связаны с метаболическими маркерами и маркерами старения. Они похожи на отпечатки пальцев, которые оставляют за собой клеточные процессы, как, например, старение.
Пока не будет найдена подходящая метрика, мы не узнаем, какие меры по предотвращению старения сработают на людях, если они вообще возможны.
СМЕРТЬ ЭТО ВООБЩЕ ЕСТЕСТВЕННО?
Наши знания о старении немного схожи со знаниями о сне. Это фундаментальная примета жизни, но мы не знаем, как она рабоатет. Мы видим, как люди стареют, и начинаем понимать, как различать маркеры старения, но не вполне понимаем, почему мы стареем. Старение человека — это баг или фича?
В этом году ученые из Университета Альберта Эйнштейна опубликовали исследование, основанное на существующих данных о ходе жизни. Его вывод таков: естественный жизненный цикл длится около 115 лет. Хотя большинство из нас доживает до 70, количество проживших до 100 невероятно мало. «Нам хотелось увидеть, какого прогресса мы достигли или не достигли в смысле человеческого долголетия», — писал Брэндон Миллхоллэнд, ведущий автор исследования.
Причина, по утверждениям исследователей, заключается не в том, что смерть является конечной целью, а скорее в том, что старение — побочный продукт генетических кодов, очерчивающих нашу жизнь — развития, рождения, роста, размножения. Коды, дающие нам жизнь, имеют несовершенства, приводящие к смерти. И хотя ученые могут постараться продлить жизнь далее естественных пределов, мы все равно в конечном итоге будем ими ограничены — как если бы пытались построить небоскреб на фундаменте загородного домика. Не то чтобы никто не мог прожить дольше 115 — Миллхоллэнд говорит о том, что до 125 доживает в среднем один из десяти тысяч — это просто статистически невероятно.
 |
Может показаться, что это не соотносится с историей человечества. Ожидаемая продолжительность жизни американцев увеличилась от 47 лет в начале ХХ века до 78,7 лет в наши дни, из-за чего можно сделать предположение о том, что цикл жизни человека легко меняется. Однако это не так. Увеличение ожидаемой продолжительности жизни, которая является средним значеним всех жизненных циклов, в большой мере обязано снижению детской смертности, так как общественное здоровье, гигиена и медицина резко снизили количество детей, не доживших до своего пятого дня рождения. Люди, дожившие до совершеннолетия, вполне могли прожить до 40, 50 или даже 60 лет, а иногда и дольше. Томас Джефферсон умер в 83 года, Бен Франклин — в 84, а Джон Адамс дожил до 90. Жанна Луиза Кальман из Франции, которая умерла в 122 года, и которая удерживает рекорд самого долгого подтвержденного срока жизни, родилась в 1875 году. «Ее рекорд, вероятно, не побьют еще очень долго», — считает Миллхоллэнд.
Между тем, растущему лобби против старения мало удвоения продолжительности жизни. Их привлекает жизнь вечная — дольше 4000-летнего чёрного коралла или 2000-летней губки, или Кремового пирожка, 38-летней кошки. На данный момент не было ни одного исследования о создании вечного организма, в дикой природе таких тоже не найдено. Единственное вечноживущее живое существо, известное человеку, это раковая клетка, но она убивает своего носителя.
Большинство исследователей старения занимаются своим делом не потому, что стремятся к вечной жизни. Кеннеди впервые начал наблюдать за дрожжами из чисто научного любопытства, а продолжил исследования после того, как понял, что старение — главный фактор риска для многих хронических заболеваний. Белски в своей работе концентрируется на неравенстве здоровья — в частности, на том, почему люди с низким заработком чаще страдают от хронических заболеваний. Одна из причин: их так называемое «биологическое старение» идёт быстрее, чем у остальных.
Ни один из геронтологов, с которыми я говорила, не распространялся о вечной жизни — им ближе замедление старения и улучшение здоровья. Даже де Грею словосочетание «вечная жизнь» не нравится — он называет его «религиозным».
Есть одна известная цитата, которую обычно приписывают Ральфу Уолдо Эмерсону: «Зачем вечность тому, кто не знает, как с пользой провести полчаса?» Для большинства из нас цель не в продолжительности жизни, а в ее качестве. А если все это повышенное внимание к вечной жизни приведет к финансированию верных исследований, жизнь наша в итоге может стать более длинной, а здоровье — крепким.