Команде австрийских, голландских и американских генетиков удалось совершить большой прорыв в области борьбы со старением. Они модифицировали специальный белок, который начал запускать в организме крыс реакции, ведущие к гибели старых и больных клеток.
Большинство учёных сегодня считают старение результатом накопления повреждений структур внутри клеток, из-за чего клетки «стареют» и начинают хуже исполнять свои функции. К примеру, повреждения ДНК, вызванные разными факторами, быстро устраняются в молодом и здоровом организме, но могут накапливаться в старости. Если таких повреждений накапливается много, в клетке запускается процесс самоуничтожения- апоптоз. Но некоторые старые и повреждённые клетки могут избегать апоптоза, создавая опасность для всего организма. В 2016 году учёные получили ещё одно подтверждение, что именно старение клеток определяет срок жизни организма. Мыши, у которых генетически был усилен процесс очищения от старых клеток, увеличивали свою продолжительность жизни более, чем на 20% .
Именно на борьбу со старыми клетками, которые биологи назвали «стойкие стареющие клетки», был направлен новый эксперимент учёных. Ранее уже делались попытки создать препараты, уничтожающие испорченные клетки (т.н. сенолитические соединения), но у них обнаружились побочные эффекты, такие, как уничтожение здоровых клеток и снижение количества тромбоцитов. В своей новой работе биологи модифицировали белок FOXO4, уровень которого повышен в стареющих клетках. Ранее учёные обнаружили, что именно этот белок не давал старым клеткам гибнуть. Он связывался со «стражем генома» - белком р53, который запускает процесс самоуничтожения «испорченных клеток», и не давал ему исполнить свою функцию. Учёные создали модифицированную версию белка FOXO4, которая уже не мешала белку р53 «уничтожать» старые клетки.
Чтобы проверить своё предположение о позитивном воздействии модифицированного белка, они вводили его путём инъекций специальным мутантным мышам, которые быстро стареют. Эти грызуны живут примерно вдвое меньше обычных мышей, и уже в раннем возрасте у них начинает выпадать шерсть, нарушаются функции почек и снижается физическая активность.
После введения модифицированного белка FOXO4 у грызунов увеличивалась плотность шерсти, устранялось повреждение почек, они становились более подвижными. После этого исследователи протестировали новый белок и на нормальных старых мышах, и те тоже показали общее улучшение своего здоровья.
 |
| Структура FOXO4 |
Модифицированный натуральный белок, синтезированный нидерландскими, австрийскими и американскими учеными, устранил токсические эффекты химиотерапии и физиологические признаки старения у мышей путем прицельного удаления состарившихся клеток. Результаты работы опубликованы в журнале Cell.
Репликативное старение клеток, или сенесценция — это состояние, при котором клетки с накопленными повреждениями ДНК и истощением механизмов ее восстановления перестают делиться. Оно служит природным механизмом защиты от развития рака, но переводит клеточный метаболизм на синтез веществ, активирующих воспалительные реакции и оксидативный стресс (повреждение клеточных структур активными формами кислорода). Клетка может находиться в таком состоянии длительное время, не подвергаясь апоптозу (запрограммированной гибели). Накопление состарившихся, или сенесцентных клеток приводит к возрастным изменениям тканей и всего организма.
В поисках клеточных механизмов, предохраняющих сенесцентные клетки от апоптоза, сотрудники Университета Эразма, Медицинского университета Граца и Баковского исследовательского института старения проанализировали транскриптом нормальных и искусственно состаренных радиацией человеческих фибробластов.
Оказалось, что в состарившихся клетках активированы отвечающие за апоптоз гены, однако их действию препятствует фактор транскрипции FOXO4. Подавление экспрессии этого фактора синтетической РНК резко снижало жизнеспособность таких клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что FOXO4 накапливается в области стойко поврежденных участков ДНК (DNA-SCARS) рядом с важнейшим противоопухолевым белком р53, регулирующим апоптоз, и может взаимодействовать с этим белком, препятствуя гибели сенесцентной клетки.
Чтобы выяснить роль этого взаимодействия, ученые синтезировали FOXO4 с модифицированным участком связывания с р53. Полученный белок FOXO4-DRI препятствовал взаимодействию FOXO4 с р53 in vitro. Повысив липофильность FOXO4-DRI для облегчения его проникновения в клетку, исследователи ввели его в культуру состаренных фибробластов и убедились, что это вещество обеспечивает выход р53 из ядра и стимулирует апоптоз.
 |
| Действие FOXO4-DRI на уровне молекул, клеток, тканей и организма |
После этого FOXO4-DRI испытали на мышах с тремя моделями старения: вызванного химиотерапевтическим препаратом доксорубицином, ускоренного генетической модификацией и естественного. Выяснилось, что это вещество селективно действует на сенесцентные клетки, вызывая их апоптоз. Это, в свою очередь приводило к восстановлению функций печени, нарушенных доксорубицином, а также обращало такие возрастные изменения как снижение выносливости, ухудшение функции почек и облысение у животных со всеми типами старения. Выраженных побочных эффектов при этом не наблюдалось.
 |
| Одна и та же мышь до и после терапии FOXO4-DRI |
«Таким образом, терапия, направленная на состарившиеся клетки, целесообразна, когда [возрастное] ухудшение здоровья уже наступило, и может эффективно восстановить тканевой гомеостаз», — пишут авторы работы. Будет ли терапия FOXO4-DRI эффективной и безопасной у людей, предстоит выяснить в последующих экспериментах.
Следующим шагом, по словам учёных, будут эксперименты, направленные на то, чтобы определить эффективность нового белка в борьбе с раковыми клетками, которые имеют сходство с клетками стареющими.
Исследование опубликовано в журнале Сell.