Старение является одним из основных факторов риска для многих патологических состояний в том числе рака, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, и диабета первого типа.
Физиологическое старение представляет собой сложный и многофакторный процесс, который регулируется как генетическими, так и экологическими факторами.
Хотя различные ткани организма вовлечены в процесс старения по-разному, снижение функции, как правило, коррелирует с уменьшением активности стволовых клеток.
Система крови имеет решающее значение для нормального функционирования целого организма, и надлежащая организация кроветворения зависит от способности гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) к самообновлению и дифференцировке в зрелые кровяные клетки.
У взрослого человека ГСК совсем немного, и все они располагаются в специализированных нишах в полости костного мозга, где поддерживают низкий уровень метаболизма до тех пор, пока не будут "призваны" для регенерации системы крови. С возрастом ГСК теряют свою способность к регенерации, но благодаря их экспансии поддерживается кроветворение у стареющих организмов, несмотря на признаки, характерные для старения, такие как анемия, иммуносенесценция, повышенная продукция миелоидных клеток и вероятность возникновения рака крови.
Тем не менее, на данный момент неизвестно, как старым ГСК (сГСК) удаётся сохранять некоторые свои функции в неблагоприятном микрооружении костного мозга.
Макроаутофагия — один из важнейших механизмов, обеспечивающих протеостаз и реакцию на стресс, благодаря которому поддерживается здоровье клеток с помощью регуляции количества и качества органелл и макромолекул путём лизосомальной деградации, которая активируется в ответ на недостаток питательных веществ и на другие стрессовые факторы в целях получения энергии, и, соответственно, выживания.
Аутофагия регулируется группой генов, таких как система сопряжения Atg12 (Atg12-Atg5-Atg16), где Atg — Autophagy-related genes, играющих важную роль в формировании двойной мембраны аутофагосомы.
Также ее регуляция осуществляется некоторыми важными путями, реагирующими на питательные вещества, включая mTOR и АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK), где первый ингибирует процесс, а вторая — активирует.
Аутофагия понижаетсяснижается с возрастом во многих тканях; к примеру, нарушения этого процесса в мышечных стволовых клетках непосредственно снижает регенеративный потенциал и способствует развитию мышечной атрофии.
В исследовании, опубликованном в Nature первого марта, разобрали роль аутофагии конкретно в стволовых клетках крови. И было выявлено несколько ключевых моментов (использовались сГСК и клетки-мутанты по Atg12).
Следствием того, что органеллы, такие как аппарат Гольджи, митохондрии и ЭПР, не деградируют в ходе аутофагии, являлось усиление активности метаболизма клетки, при этом снижалась доля гликолиза, а увеличивалась — окислительного фосфорилирования; размер клетки, соответственно более интенсивному метаболизму, также увеличивался; как было упомянуто, нормальные ГСК в неактивированном состоянии поддерживают метаболизм на низком уровне, а стареющие и использованные в данном эксперименте мутанты — наоборот, в результате чего происходит быстрое увеличение количества унипотентных зрелых клеток, а малодифференцированных — уменьшается.
Из-за потери способности к аутофагии происходят множественные эпигенетические альтерации генетического материала ГСК ( с помощью ERRBS наблюдали 162 гиперметилированных участка и 783 гипометилированных), что, вероятно, и является причиной такого резкого переключения функций стволовых клеток.
По-видимому, играют роль и эпигенетические модификации, зависимые от метаболизма. Чтобы проверить, так ли оно на самом деле, в среду добавили альфа-кетоглутарат (КГ), который является кофактором ряда деметилаз, S-аденозилметионин (SAM), поставляющий метильные группы метилазам, и метформин — ингибитор первого комплекса ЦПЭ. И оказалось, что КГ вызывает усиленную дифференцировку клеток, что наблюдается в стареющих тканях, а остальные два вещества — наоборот давали возможность стволовым клеткам оставаться стволовыми.
Дальше — больше. Выясняется, что популяция старых ГСК не однородна, а разные представители её обладают различной способностью к аутофагии. Примерно у трети использованных клеток наблюдались аутофагосомы, у остальных — нет, и они проявляли те свойства, о которых мы говорили в начале.
Обнаружилось, что у этого меньшинства снижена активность mTOR, и функционально они напоминают молодые ГСК. Интересно, что разделение старых стволовых клеток по способности к аутофагии тоже не совсем точно, потому что возможны их взаимные обращения, в результате чего одни становятся активны в отношении аутофагии, и наоборот.
В общем и целом, аутофагия играет критическую роль в контроле развития системы крови, мобилизации ГСК и помогает переживать острый метаболический стресс взрослым стволовым клеткам.