На прошедшей в начале декабря встрече Sons of Medicine в Петербурге была прочитана небольшая лекция, посвящённая актуальным аспектам старения. Здесь статьи, которые использовались при подготовке к лекции, чтобы вы могли освежить в памяти или узнать что-то новое о том, какие механизмы обеспечивают старение, как учёные собираются бороться со старостью и почему люди завидуют голым землекопам.
Пренебрежимое старение.
Старение подразумевает постепенное снижение функции организма, а это с течением времени может привести к смерти. Такое развитие событий наблюдается почти у всех организмов, однако существуют особи, которые не показывают такого чудовищного нарастания смертности с возрастом. С каждым годом учёные открывают всё новые и новые виды, которые проявляют признаки пренебрежимого старения — такого свойства животного, при наличии которого ни внешний вид, ни репродуктивная функция, ни уровень экспрессии генов не зависят в большой степени от возраста. Пренебрежимое старение не означает бессмертия. Животные с таким свойством стареют, умирают от своих возраст-зависимых заболеваний так же, как и люди, но они дольше остаются “молодыми и здоровыми”, чего и пытается достичь современная наука по отношению к людям.
На сегодняшний день известно порядка пятнадцати видов, обладающих этим свойством (среди них алеутский морской окунь — максимальная продолжительность жизни 205 лет, черепаха расписная — 61 год, морской ёж — 200 лет). Для человека большой интерес представляет наличие пренебрежимого старения у голого землекопа.
Ткани голого землекопа чрезвычайно нечувствительны к любому виду химического или радиологического стресса, у этих животных практически нет онкологических заболеваний (однако недавно у пяти голых землекопов всё-таки обнаружили рак). Именно поэтому этот небольшой грызун заинтересовал учёных — он может помочь найти ключ к тому, как человечеству победить рак, диабет и, возможно, другие возраст-зависимые заболевания.
Первые три прикреплённые статьи посвящены этой теме:
— исследование феномена пренебрежимого старения у голых землекопов;
http://agingfree.org/Portals/0/Books/buffenstein2008.pdf
— описание случаев проявления несвойственной голым землекопам неоплазии;
http://agingfree.org/Portals/0/Books/taylor2016.pdf
— анализ факторов устойчивости модельных организмов (их старение, устойчивость к стрессам, пренебрежимое старение).
http://agingfree.org/Portals/0/Books/10_1038_srep13589.pdf
Эксперимент Элизабет Пэрриш.
Пэрриш — директор стартапа BioViva со специализацией на биотехнологиях и первый человек, который прошёл курс генной терапии против старения. В сентябре 2015 года в лаборатории кровь Пэрриш была взята на анализ перед началом терапии. Тогда медики назвали показатель длины теломер у лейкоцитов предпринимателя необычно низким — 6,71 кб. При этом в среднем у младенцев эта длина составляет порядка 8 кб, у взрослых может доходить до 3 кб, а у пожилых — до 1,5 кб. Когда в марте 2016 года после окончания терапии кровь Пэрриш снова подверглась анализу, средняя длина теломер лейкоцитов увеличилась до 7,33 кб. Скорость укорочения теломер составляет от 20 до 60 пар оснований в год, таким образом, лейкоциты крови испытуемой «помолодели» примерно на 20 лет.
На данный момент мы, к сожалению, почти ничего не знаем о ходе терапии и её результатах кроме той информации, которая предоставлена на официальном сайте BioViva. Несмотря на то, что к результатам этого эксперимента стоит относиться скептически, сама по себе идея генной терапии не нова, и при дальнейших исследованиях она может привести к вполне рабочим результатам, которые, возможно, будут постепенно внедряться в нашу повседневную жизнь.
Механизмы старения и геропротекторы.
Девять ключевых признаков старения и механизмы их развития очень подробно рассмотрены в статье “Ключевые признаки старения” из журнала Cell, перевод которой вы можете найти на сайте. Понимание того, какие механизмы приводят к клеточному повреждению и старению, позволило учёным приступить к созданию противоположных механизмов, способных замедлить наступление старости.
Борьба со старением идёт по двум направлениям — генная терапия и фармакологическая регуляция.
С помощью генной терапии мы можем управлять функцией гена уже в организме человека, внося, например, дополнительную копию с помощью вирусного вектора и активизируя её в какой-то ткани-мишени человеческого организма. Таким образом мы можем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, или же старение сердечной мышцы, чтобы замедлить сердечную недостаточность, или нервной ткани, чтобы бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона, которые являются основными причинами смертности на сегодняшний день.
Теломеразная терапия — использование вирусных векторов. С помощью модифицированного вируса, внутри которого находится определённая нуклеотидная последовательность, происходит встраивание этой последовательности в ДНК какой-либо клетки, после чего она начинает синтезировать фермент теломеразу, благодаря которому и происходит достраивание концевых участков хромосом.
http://agingfree.org/Portals/0/Books/bar2016.pdf
Антисмысловая терапия — метод лечения, основанный на остановке синтеза белка, участвующего в развитии заболевания, путём ингибирования трансляции его матричной РНК с помощью комплементарных к ней коротких нуклеотидных последовательностей (антисмысловых олигонуклеотидов).
мРНК несёт смысловую информацию об аминокислотной последовательности белка. Нуклеотидная последовательность, комплементарная цепи мРНК, называется антисмысловой последовательностью. Короткие антисмысловые нуклеотидные последовательности способны блокировать синтез белка с соответствующей мРНК за счёт образования дуплексных участков на мРНК и создания препятствий для работы рибосомы.
http://agingfree.org/Portals/0/Books/nihms-807292.pdf
CRISPR — это особые локусы бактерий и архей, состоящие из прямых повторяющихся последовательностей, которые разделены спейсерами. Спейсеры заимствуются из чужеродных генетических элементов, с которыми сталкивалась клетка (бактериофагов, плазмид). РНК, транскрибирующиеся с локусов CRISPR, совместно с ассоциированными белками Cas обеспечивают адаптивный иммунитет за счёт комплементарного связывания РНК с нуклеиновыми кислотами чужеродных элементов и последующего разрушения их белками Cas. В настоящее время учёные широко используют подходы, основанные на системах CRISPR-Cas, которые в перспективе можно будет применять в медицине для лечения наследственных заболеваний.
Генная терапия может использоваться для борьбы с наследственными заболеваниями, онкологиями, а также другими возраст-зависимыми заболеваниями.
В 4, 5 и 6 прикреплённых статьях описаны принципы работы вышеизложенных видов генной терапии и перспективы их использования в клинической практике:
— исследование теломеразной терапии, проведенное на мышах с апластической анемией;
— механизмы и клиническое применение антисмысловой терапии;
— применение CRISPR/Cas9 для редактирования генома человека.
http://agingfree.org/Portals/0/Books/gori2015.pdf
Для фармакологической регуляции подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта какого-либо гена, ассоциированного со старением. Это фармакологический путь, который приведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение.
Существует огромное количество веществ, которые могут выступать в роли геропротекторов. Среди них антиоксиданты, сенолитики, регуляторы сигнальных путей.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить более тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И действительно, было показано, что не только генетическое выключение активности этого гена приводит к замедлению старения, но и добавление рапамицина способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%, в том числе к максимальной продолжительности жизни, той, которая контролируется именно скоростью процесса старения.
Ингибиторы циклооксигеназ — ферментов, которые участвуют в процессах воспаления, такие как аспирин, ибупрофен — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и замедляют процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется.
В трёх последних прикреплённых статьях приведены исследования, связанные с mTOR и ингибиторами ЦОГ:
— экспрессия ЦОГ-2 приводит к преждевременному старению мышей;
http://agingfree.org/Portals/0/Books/WLZ57C9y4SWF4bZG5.pdf
—ингибирование ЦОГ приводит к увеличению центрального кровяного давления и пульсовой волны в аорте у людей в возрасте;
http://agingfree.org/Portals/0/Books/barnes2012.pdf
—восстановление функций мозга посредством активации пути mTOR.
http://agingfree.org/Portals/0/Books/romine2015.pdf