Генетики из Стэнфордского университета предположили, что ценность широкомасштабных генетических исследований, целью которых является поиск ассоциаций между наследующимися признаками или болезнями и однонуклеотидными полиморфизмами, возможно, преувеличена. Вместо того чтобы тратить ресурсы на анализ все больших выборок пациентов, ученые предлагают сконцентрироваться на расшифровке внутриклеточных регуляторных сетей. Статья опубликована в журнале Cell, а с комментариями авторов можно ознакомиться в заметке в Nature.

Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS — Genome-Wide Association Studies) — это направление генетических исследований, которое устанавливает связь между какими-либо признаками и генетическими маркерами. В роли последних чаще всего выступают однонуклеотидные полиморфизмы (SNP — Single-Nucleotide Polymorphisms), то есть варианты в последовательности ДНК, которые встречаются в популяции достаточно часто (более чем у одного процента людей). Исследования основаны на сравнении геномов группы людей, обладающих заданным признаком или страдающим каким-либо заболеванием, с контрольной группой. На основании статистической обработки частот встречаемости тех или иных вариантов в двух группах делается вывод о том, что вариант X (например, нуклеотид A в последовательности гена) ассоциирован с признаком Y (например, ожирением).

Подобные исследования получили распространение с увеличением доступности анализа последовательностей ДНК и за последние десять лет существенно набрали обороты. Если в первых статьях на тему генетических ассоциаций анализировались выборки в несколько сотен человек, то в 2017 году приличным размером выборки считается 200 тысяч и более. К примеру, в исследовании диабета второго типа, проводимом Оксфордским Университетом, участвует миллион человек. Такие объемы данных необходимы, чтобы сделать выводы более надежными и учесть большее количество генетических вариантов.

Благодаря широкомасштабным исследованиям было получено большое количество ценных данных. Разные варианты белков, участвующих в метаболизме лекарств в печени, подсказали медикам, что пациенты могут по-разному отвечать на препараты, и в некоторых случаях дозу нужно варьировать индивидуально. Другие исследования позволили уточнить механизм развития болезней, к примеру, учесть вклад центральной нервной системы  в развитие наследственного ожирения.

Однако, несмотря на очевидную пользу генетических ассоциаций, чаще всего их результаты трудно поддаются интерпретации. Большинство обнаруженных вариантов имеет очень слабую, хотя и статистически достоверную связь с заданным признаком. Из наличия связи еще не следует механизм, по которому ген X влияет на признак Y. Зачастую X относится к факторам, которые на первый взгляд вообще никак не относятся к Y. Грубо говоря, из широкомасштабных исследований может следовать вывод, что «все влияет на все».

Генетики из Стэнфорда предложили критический взгляд на полногеномный анализ ассоциаций и повторно проанализировали некоторые опубликованные исследования на эту тему. К примеру, взяв данные из работы 2014 года, посвященной генетике такого сложного признака, как рост, авторы обнаружили, что с ростом так или иначе ассоциированы 62 процента всех полиморфизмов человека, хотя достоверную связь можно установить только для трех процентов. Каждый из полиморфизмов условно вносит вклад в рост в полтора миллиметра.

Ассоциации полиморфизмов (SNP) c ростом. По оси X величина, отражающая достоверность связи варианта с признаком (чем она меньше, тем лучше).

Также генетики изучили данные для шизофрении и двух аутоиммунных наследственных заболеваний — ревматоидного артрита и болезни Крона. Для всех трех заболеваний имеются генетические ассоциации с изменением экспрессии генов в специфических тканях (в нейронах для шизофрении и органах иммунитета для аутоиммунных заболеваний). Однако ученые обнаружили, что больший вклад в генетику этих расстройств вносят полиморфизмы, расположенные просто в активно работающих областях генома, а не в конкретных тканях. 

Графики, отражающие вклад полиморфизмов, влияющих на экспрессию генов в отдельных тканях или в целом в активно считываемых участках генома.

Таким образом, вклад конкретного генетического варианта чаще всего является косвенным. Например, полиморфизм может влиять на работу регуляторного комплекса, который контролирует сотни генов, а какие-то из них уже могут быть непосредственно связаны с заболеванием или другим признаком. Исходя из этого, авторы статьи предлагают признать, что в реальности все влияет на все, и перейти от концепции «мультигенных» признаков к «всегенной» концепции. Чтобы интерпретировать уже собранные данные, нужно сосредоточиться на анализе внутриклеточных регуляторных сетей, а не проводить новые, еще более масштабные исследования. Только так можно понять, почему вариант X ассоциирован с признаком Y, и сделать практические выводы, считают генетики.

Авторы работы напоминают, что в случае мультифакторных признаков вклад генетических маркеров по отдельности рассматривать нельзя. Они имеют ценность только в виде суммы множества небольших изменений. Ведется поиск полногеномных ассоциаций даже с такими сложными признаками, как репродуктивное поведение и интеллект.