Исследователи из Университета Калифорнии в Сан-Диего (США) обнаружили феномен межклеточной сигнализации у раковых клеток, позволяющий передавать от клетки к клетке устойчивость к недостатку питательных веществ и лекарственным препаратам. Развитие устойчивости происходит благодаря запуску клеточного ответа на специфический тип стресса, вызываемый накоплением поврежденных белков, который клетки научились стимулировать друг у друга. Такой механизм позволяет опухоли расти быстрее, несмотря на неблагоприятное окружение. Работа опубликована в журнале Science Signaling.

Раковые клетки, живущие внутри опухоли, все время испытывают недостаток кислорода и питательных веществ. Плохие условия существования приводят к развитию внутри клетки различных видов стрессовых реакций, которые в норме могут запустить процесс апоптоза, то есть клеточного самоубийства. Однако есть механизмы, позволяющие противодействовать внутриклеточному стрессу.

Одним из характерных явлений для опухолевых клеток является эндоплазматический стресс, который развивается в результате накопления в эндоплазматическом ретикулуме (клеточная органелла, где сосредоточен синтез белка) поврежденных или неправильно свернутых белков. В ответ на эндоплазматический стресс развивается ответный сигнальный каскад (UPR — unfolded protein response), цель которого — снизить синтез белка и починить испорченные молекулы при помощи специальных помощников-шаперонов.

Ученые обнаружили, что раковые клетки при развитии соответствующего сигнального каскада (UPR) выделяют растворимые молекулы, которые инициируют запуск того же механизма в окружающих клетках. Ранее было показано, что таким образом злокачественные клетки могут манипулировать клетками иммунитета, подавляя защитную реакцию организма. В новой работе исследователи сосредоточились на взаимодействии между опухолевыми клетками. 

Активация антистрессового шаперона GRP78 в клетках, обработанных средой с сигнальными молекулами (справа). Антитела против шаперона помечены зеленым флуоресцентным красителем.

В культуре клеток рака простаты человека ученые искусственно вызывали эндоплазматический стресс, а затем питательную среду, в которой сидели стрессированные клетки, добавляли к опытным клеткам, как ракового происхождения, так и к нормальным. Сигнальные молекулы из среды вызывали повышение экспрессии молекулярных маркеров антистрессового ответа в обработанных клетках. Такие клетки хорошо себя чувствовали в бедной среде с пониженным содержанием глюкозы, а синтез факторов, вызывающих апоптоз, в них был подавлен. Кроме повышения выживаемости, клетки с индуцированным эндоплазматическим стрессом оказались устойчивы к лекарственным препаратам, в том числе никак не связанным с синтезом и деградацией белка, таким как паклитаксел.

На финальной стадии эксперимента клетки с активированной устойчивостью привили мышам, чтобы выяснить, как из них будет развиваться опухоль. По сравнению с контрольными мышами, которым вводили нестрессированные клетки, опухоли у опытных мышей развились быстрее и были существенно большего размера. 

Опухоли, развившиеся у мышей через месяц после введения контрольных клеток (верхний ряд) и клеток с индуцированным эндоплазматическим стрессом (нижний ряд)

Авторов работы не интересовало, какие именно сигнальные молекулы клетки выделяют, чтобы активировать сигнальный каскад у соседей, однако молекулярный механизм развития устойчивости они установили. Этого уже достаточно, чтобы пытаться подавить развитие устойчивости. Похожий сигнальный каскад наблюдали у примитивного червя Caenorhabditis elegans, которому ответ на эндоплазматический стресс позволяет подолгу голодать, поэтому механизм, по-видимому, является эволюционно консервативным.

Ранее мы писали, что для борьбы с лекарственной устойчивостью раковых клеток препарат можно упаковать в ДНК-оригами.